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万春医药宣布普那布林国际多中心Ⅲ期临床研究中期数据:疗效显著
12-10,2018

仙瞳资本投资项目万春医药近日宣布,其自主研发的核心产品普那布林“一项预防中风险化疗引起的中性粒细胞减少症(CIN)的国际多中心Ⅲ期临床研究”结果:在本项研究进行中期数据分析时,其临床结果满足了主要终点,并达到统计学意义,105临床试验项目提前圆满结束。

万春医药于2014年起获得仙瞳资本连续投资,并于2017年3月上市NASDAQ(股票代码:BYSI),是一家全球性致力于自主研发新型肿瘤免疫疗法创新药的生物制药公司。


万春药业的主要药物普那布林的试验数据显示在预防由化疗引起的中性粒细胞减少症(CIN)方面具有不同于G-CSF的作用机理(MOA)并改善了G-CSF的疗效。

万春药业在2018年美国血液学会(ASH)年会上公布了最新临床结果:

• 在中风险CIN中,普那布林每疗程一剂单用与培非格司亭具有相同的有效性,但普那布林组的骨痛发生率远较陪非格司亭低

• 在高风险CIN中,普那布林和培非格司亭联用表现出更优的有效性,且几乎根除了培非格司亭引起的骨痛

• 普那布林通过不同于G-CSF或Plerixafor的作用机理动员CD34 +祖细胞进入外周血液,是造血细胞移植(HCT)的潜在新选择


以下为全文报道:

纽约 – 2018年12月4日 – BeyondSpring Inc. (“万春药业”,纳斯达克股票代码: BYSI),是一家全球性致力于开发新型肿瘤免疫疗法的生物制药公司。在今年的美国血液学会(ASH)年会上,公司公布了来自其主要药物普那布林用于预防化疗引起的中性粒细胞减少症(CIN)临床试验的最新数据。试验结果表明,普那布林继续构建与G-CSF差异化的独特作用机理(MOA)的证据,以单用作为预防中风险CIN的潜在的新选择。此外,公司在ASH上公布的数据支持了普那布林与培非格司亭联用可以预防高风险CIN和发热性中性粒细胞减少症,比目前预防CIN的标准疗法G-CSF单用疗效更好。

CIN是癌症病人化疗的常见副作用。尽管G-CSF在25年前被批准,发热性中性粒细胞减少症及由此引起的住院仍然是未满足的医疗需求。化疗的最终目的是治疗癌症、延长患者的生命,但接受高风险化疗(发热性中性粒细胞减少症或FN率 > 20%)的病人,即使使用G-CSF仍然有非常高的严重中性粒细胞减少症发生风险(> 80%,有些达到100%),意味着病人不得不在接下来的疗程中减少化疗剂量或延缓化疗。许多文献表明,相对化疗剂量强度(RDI)< 85%的癌症病人总生存期大约仅为RDI >= 85%癌症病人的50%。此外,骨痛是G-CSF的常见副作用,这限制了病人对G-CSF的正常使用,以致最终无法达到最佳的化疗剂量。在高FN风险化疗中,一种理想的药物不仅能够有效治疗严重CIN,还能减少如骨痛等副作用。

• 在中风险化疗病人中(FN率为10 - 20%),通过对G-CSG的风险收益比率分析,体现了其不佳的产品特性,包括促进癌细胞生长和引入如骨痛、血小板减少症等不良的副作用。因此NCCN用药指南对于这类病人提示谨慎使用G-CSF。在中风险化疗病人中,一种理想的药物是有效性与G-CSF相当,但具有更优的安全性,正如普那布林单用。

• 在高风险化疗病人中, G-CSF被建议在使用以控制FN发生率和降低死亡率,死亡率在第一疗程高达18%。临床研究表明,在此类病人中普那布林和G-CSF联用可使严重中性粒细胞减少症得到更有效的治疗,而且与G-CSF单用相比,其副作用也有显著改善。

105研究(由多西他赛化疗引起的中性粒细胞减少症,发热性中性粒细胞减少症为中风险)

本研究是一个多中心、开放标签、随机化的试验,普那布林头对头比较培非格司亭在晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)病人中预防CIN 的疗效。研究设计是病人接受多西他赛(75 mg/m2,第1天给药)后,将不同剂量的普那布林(分别为5 mg/m2、10 mg/m2,和20 mg/m2)与培非格司亭6mg进行头对头比较,观察共55名病人四个疗程的疗效。第1天给一剂普那布林,第2天给一剂培非格司亭,一个疗程为21天。普那布林最有效剂量结果如下,DSN为严重中性粒细胞减少症的持续时间:



此外,万春药业在使用和不使用普那布林的情况下,在多西他赛给药前和给药后的不同时间点观测了血液中CD34+细胞数量。在第0天和第8天,至少有9名接受普那布林单用的患者测得CD34+数值。试验表明,在使用普那布林情况下,在多西他赛给药后的第8天CD34+水平显著上升,并具有统计学意义(p < 0.0004)。这再一次证明了普那布林的区别化作用机理,也为普那布林用于造血细胞移植(HCT)提供了一个潜在新治疗方法。

106研究(TAC化疗引起的中性粒细胞减少症,发热性中性粒细胞减少症为高风险)

该研究是一个全球多中心、公开标签、随机试验。针对乳腺癌病人,普那布林(10mg/m2、20mg/m2及30mg/m2)、普那布林20mg/m2与培非格司亭(6mg、3mg及1.5mg)联用与培非格司亭6mg在TAC给药后的4个化疗疗程进行头对头比较。试验四个疗程共入组115个病人,普那布林在化疗当天给药,培非格司亭在化疗后第二天给药,一个疗程为21天。

数据显示,TAC化疗后,接受普那布林单用的患者在第一疗程第7天和第8天的中位绝对中性粒细胞计数(ANC )高于1.0 x109 个/升(避免了3级或4级中性粒细胞减少症),而接受培非格司亭的患者在第7天和第8天的中位ANC低于1.0x109 个/升(有3级或4级中性粒细胞减少症)。试验观察到的ANC的互补性作用机理也为评估普那布林和培非格司亭的联用新方案疗效提供了依据,该方案有效保证了第一疗程所有天数的中位ANC水平都在1.0x109 个/升以上。



“研发这种联合用药的理论依据是观察到培非格司亭和普那布林中性粒细胞恢复时点不同,代表互补的作用机理: 普那布林通过不同于G-CSF的通路发挥作用,该通路涉及组织层面的IL-6信号发挥作用,而培非格司亭通过G-CSF信号发挥作用。重要的是,在我们超过450名癌症患者的临床试验中,我们没有观察到系统性IL-6相关的不良事件如发烧、发冷、低血压或肌无力等。当培非格司亭在预防4级中性粒细胞减少症第一周效果欠佳时,普那布林的作用机理在第一周似乎非常有效。培非格司亭治疗4级中性粒细胞减少症的效果主要出现在疗程的第二周。我们在ASH公布的数据,也证实了在培非格司亭(Neulasta®)中添加普那布林可以在化疗疗程的第1周和第2周均能有效预防4级中性粒细胞减少症。而且该组合带来了出乎意料的益处 -- 我们几乎根除了由培非格司亭引起的骨痛。总的来说,我们在ASH公布的数据可能表明(基于对4级中性粒细胞减少症的发生率和中性粒细胞波谷的提升),向全剂量培非格司亭(6mg)添加普那布林比培非格司亭(6mg)单用更能缓解CIN,同时减轻培非格司亭引起的骨痛。我们还评估了培非格司亭一半剂量 (3mg)联合普那布林的疗效,数据表明,这种联合使用也有可能是有效的,同时显著降低了培非格司亭引起的骨痛。普那布林本身具有很好的安全性。“Douglas Blayney博士说道, Blayney博士是斯坦福大学医学院教授,是普那布林CIN研究的全球总PI。

“长效G-CSF(培非格司亭和它的生物仿制药)并没有表明用于对血液干细胞移植患者的外部血祖细胞(CD34+ 细胞)的动员。短效G-CSF显示对CD34+ 细胞的动员,但是很多患者对G-CSF没有充分的反应。Plerixafor是G-CSF的一种替代药物,但由于其成本较高,且很多患者无法在使用该药时产生足够的CD34+ 细胞,故其使用受到限制。普那布林通过不同于G-CSF和Plerixafor的作用机理动员CD34+ 干细胞,因此,对于那些无论是否使用Plerixafor对G-CSF均无反应的造血干细胞移植患者,医疗需求尚未得到满足,而普那布林可作为有效替代选择。”万春药业的执行副总裁兼首席医疗官Ramon Mohanlal博士补充道。

“普那布林的CD34+发现不仅具有潜在的医学意义,而且具有商业价值,因为它为普那布林产品标签增加了一个全新的、且培非格司亭(及其生物仿制药)标签中不具备的额外适应症。这进一步增强了普那布林的整体产品线,作为一种抗癌药物、可预防严重的CIN、且不会造成明显的骨痛、还可以预防化疗引起的血小板减少症。”万春药业联合创始人兼首席执行官黄岚博士总结道。

关于105研究 (中风险化疗引起的中性粒细胞减少症研究)

本研究评价普那布林头对头比较培非格司亭对于铂类药物治疗失败后晚期或转移性NSCLC患者预防CIN 的疗效,设计为多中心、开放标签、随机研究。将不同剂量的普那布林(分别为5 mg/m2、10 mg/m2、和20 mg/m2)与培非格司亭6mg进行比较,培非格司亭是一种长效G-CSF。共有55名患者, 20 mg/m2的普那布林证明与培非格司亭预防CIN疗效相当,通过评估第一疗程严重(4级)中性粒细胞减少症的发生和持续时间(DSN)得到。

普那布林作为单一剂量每疗程多西他赛化疗后30分钟即可给药,而培非格司亭则须在化疗后24小时才能给药,根据批准的产品标签。研究2期临床满足其主要终点,即确定推荐的3期普那布林剂量,3期试验正在进行中。

关于106研究 (高风险化疗引起的中性粒细胞减少症研究) 

本研究对乳腺癌患者进行评估,设计为多中心、开放标签、随机研究。头对头比较不同剂量普那布林单药(10 mg/m2、20 mg/m2及30 mg/m2),和普那布林 20 mg/m2与培非格司亭在不同剂量(6mg、3mg、及1.5mg)组合,对比培非格司亭6mg单用的疗效。分别比较3、4级中性粒细胞减少症发生率,4级中性粒细胞减少症发生率,3、4级中性粒细胞减少症持续时间,以及骨痛等情况。

普那布林作为单用每疗程一剂在TAC(多西他赛,阿霉素,环磷酰胺)化疗后30分钟即可给药,而培非格司亭则须在TAC化疗后24小时才能给药。


关于普那布林

普那布林由海洋生物提取出的小分子,是万春医药的主要资产,目前正处于后期临床研发中,用于预防多西他赛化疗引起的中性粒细胞减少症(CIN),并作为非小细胞肺癌(NSCLC)的抗癌治疗。其作用机理的研究表明,普那布林能够释放鸟嘌呤核苷酸交换因子GEF-H1,GEF-H1激活下游信号转导通路,进而激活c-Jun蛋白。活化的c-Jun蛋白进入树突状细胞细胞核促进免疫相关基因的表达,引发树突状细胞成熟、T细胞活化以及减少中性粒细胞破坏以起到预防中性粒细胞减少症的疗效。


关于化疗引起的中性粒细胞减少症(CIN)

化疗引起的中性粒细胞减少症(CIN)是癌症患者一种常见的副作用,是一种白细胞(中性粒细胞)的破坏,而白细胞是病人抵御感染的第一道防线。患有严重(4级)中性粒细胞减少症的患者血液中中性粒细胞或白细胞浓度异常低,这使他们更容易患败血症,并受到严重的细菌、病毒和真菌感染,这些都需要住院治疗。

目前治疗化疗引起的中性粒细胞减少症的标准治疗是G-CSF单药治疗。然而,G-CSF单药治疗有其产品信息摘要中描述的局限性。多达90%接受化疗患者和G-CSF单药治疗的患者仍可能出现3/4级中性粒细胞减少症。NCCN指南要求3/4级中性粒细胞减少症患者降低化疗剂量强度,延迟化疗周期或停止化疗,每一项都会对癌症治疗的长期效果产生负面影响。


关于万春医药

万春医药是一家致力于新型癌症治疗药物研发的临床阶段的生物制药公司,正在研发创新抗肿瘤免疫疗法,拥有稳定的内部研发产品线以及与华盛顿大学合作的泛素蛋白降解技术平台。万春医药的核心药物普那布林,作为直接抗癌药物,正在进行治疗非小细胞肺癌(NSCLC)3期临床研究,以及两个预防化疗引起的中性粒细胞减少症(CIN)的Ⅱ/Ⅲ期临床研究。万春药业的管理团队有着多年的药物上市经验。


前瞻性陈述

本文件载有前瞻性陈述而不是历史事实,包括但不限于“将”“期待”“预计”“计划”“相信”“筹划”“可能”“将来”“估计”“预测”“目标”“目的”等类似词汇作为前瞻性陈述。前瞻性陈述是基于万春医药目前的知识及其对可能的未来事件的信念和期望,并且受到风险、不确定性和假定因素的影响。实际结果和预期事件发生的时间可能有所差别,这些预期的前瞻性陈述作为几个因素的结果,这些因素包括但不限于,需要公司未来业务融资的预计金额,临床试验不可预知的结果,在药物审批过程中的延迟或未通过,我们对于潜在安全、产品功效和患者临床效用的预期,以及额外的竞争市场。本声明仅在发布之日,除非法律另有规定,万春药业没有义务更新公开的此类前瞻性声明,以反映后续事件或情况。

培非格司亭是安进公司的注册商标。


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