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原创| 羟氯喹:人民的新希望?
03-26,2020

中国通过全国动员的方式,控制传染源,切断传播途径,隔离易感人群,新冠肺炎(COVID-19)疫情得到明显的控制,全国各省市来自中国本地的新确诊人数逐步下降乃至归零,复工复课逐步进行中。相反,中国之外的疫情却快速爆发,全球确诊人数高达40万,波及196国家(截止2020324日)。第二波疫情的国家韩国通过大规模检测使确诊病人增速放缓,但意大利和伊朗未能得到有效控制,特别是意大利,确诊人数接近7万人,并以每天5千人的速度增长,死亡人数也达到6,820人,超过中国一倍多。第三波疫情国家西班牙、德国、法国、美国新增确诊的速度也非常快,美国确诊人数达到5万人。从第二波和第三波疫情国家的增长速度看,从100例增加到3,000例只需要10天,从3,000例增长到2万例也只需10天。所以后面的第四波第五波也是非常不容乐观。

全世界疫情的快速进展,药物研发就非常迫切。在各国科学家,制药专家的共同努力下,老药新用的研发策略取得一定的成功,虽然远不能说数据充分,越来越多的数据表明羟氯喹和瑞德西韦治疗新冠肺炎有一定疗效在中、韩、法、美四国科学家和医生的共同努力下,氯喹在众多试验药物中脱颖而出。磷酸氯喹进入中国《新型冠状病毒肺炎》诊疗方案指南推荐用药名单。美国FDA2020319日以快速通道批准了羟氯喹和瑞德西韦两个同情用药,在目前没有特效药的情况下用于治疗新冠肺炎病人。瑞德西韦(Remdesivir)被音译成人民的希望,但作为一个未上市药,市场上没有供货。羟氯喹(Hydroxychloroquine)作为一个上市多年的口服药物,过了专利期价格便宜安全性数据充分,被寄以控制全球新冠肺炎疫情的新希望。

 

氯喹及其衍生物

氯喹(ChloroquineC18H26ClN3),是氯喹是奎宁的一种胺酸形式,拜耳(Bayer)公司于1934年在德国首次人工合成,大约70年前就替代天然奎宁,用于治疗疟疾,红斑狼疮和类风湿关节炎。磷酸氯喹( Chloroquine PhosphateC18H32ClN3O8P2),是氯喹的磷酸盐,作用与氯喹相同。羟基氯喹(HydroxychloroquineC18H26ClN3O),是氯喹的衍生物,抗疟药,作用和机制与氯喹类似,但人体肠胃道吸收更好,在人体中分布更广,毒副作用显著减少。硫酸羟氯喹(Hydroxychloroquine sulfateC18H26ClN3O·H2SO4),是羟氯喹的硫酸盐,作用与羟氯喹一样,稳定性更好。

羟氯喹与氯喹的作用机制类似,但具有更好的安全性,氯喹的总量在 2.253 g 时可能致命。羟氯喹安全剂量更高,成人摄入 822 g 出现致命毒性反应。

 

氯喹广谱抗病毒活性

在体外实验中,氯喹其衍生物具有广谱抗RNA病毒活性,体外可以抑制狂犬病病毒脊髓灰质炎病毒艾滋病毒甲型肝炎病毒丙型肝炎病毒甲型和乙型流感病毒甲型H5N1流感病毒登革热病毒和埃博拉病毒等。氯喹也表现出抗各种DNA病毒的活性,体外可以抑制乙型肝炎病毒和单纯疱疹病毒。

对于冠状病毒,氯喹的潜在治疗益处最早来自关于SARS-CoV-1的报道。 氯喹还可以抑制HCoV-229E在体外上皮肺细胞培养物中的复制。 2009年有报道氯喹通过母乳给药避免HCoV-O43冠状病毒对新生小鼠的致命感染。体外实验还显示氯喹对HCoV-O43冠状病毒重组体具有很强的抗病毒作用。

氯喹可以通过增加病毒/细胞融合所需的内体pH值来阻止病毒感染,并干扰病毒细胞受体的糖基化。

 

氯喹抑制免疫过激反应

狼疮(Lupus)是一种长期的自身免疫性疾病,其中人体的免疫系统变得活跃,并攻击正常的健康组织。 症状包括发炎,肿胀以及对关节,皮肤,肾脏,血液,心脏和肺部的损害。羟氯喹(药品名Plaquenil)和氯喹(药品名Aralen)被所有可以耐受的狼疮患者长期使用。

DNA是体内表达每种蛋白质的遗传物质。 硫胺素则是DNA的组成部分之一,是补充全身新细胞和建立抵抗疾病所需的免疫细胞群体的必需品。 氯喹抑制细胞吸收和处理硫胺素的能力,延缓免疫细胞的失控再生,使狼疮患者中过渡活跃的免疫系统回归正常水平。氯喹的这些特性可以抑制新冠肺炎重症病人中发生的细胞因子风暴。

 

氯喹体外细胞学实验中抑制新冠病毒复制

 

1,氯喹的抑制新冠病毒活性(引自Wang et al.,2020

由于氯喹针对病毒的作用范围广泛,包括大多数冠状病毒,尤其是新冠病毒(SARS-CoV-2)的近亲SARS病毒(SARS-CoV-1),以及冠状病毒细胞通过溶酶体途径进入人体,在突发公共卫生事件和没有特效药的情况下,自然会探讨氯喹对新冠病毒的可能抑制作用。中科院病毒所发表在Cell Research上的研究发现氯喹和瑞德西韦都有体外抑制SARS-CoV-2 病毒的活性,预示了这些药物值得在新冠肺炎病人身上验证其有效性。

 

中国临床使用经验

青岛大学Jianjun GaoBioScience Trends发文介绍了中国有关磷酸氯喹治疗新冠肺炎的临床数据。氯喹老药新用,目前中国有15个氯喹临床试验在武汉,荆州,广州,北京,上海,重庆和宁波等地的医院中开展。大约100名受感染的患者接受磷酸氯喹治疗后发烧下降更快,CT扫描显示用药后肺功能得到改善,用药组比对照组恢复所需的时间更短,且没有明显的严重不良反应。

根据中国《新型冠状病毒肺炎》诊疗方案第七版指南中,新冠肺炎治疗推荐的磷酸氯喹使用剂量是:成人 500 mg,每日 2 次,疗程7-10 天。为了防止伤胃,建议饭后服用。因为磷酸氯喹安全使用窗口较小,病人需要在医生指导下服用,不宜自己服用。

北京大学第三医院药物临床试验中心Dongyang Liu教授最新发表在Clin Infect Dis杂志上有关氯喹使用剂量的文章,比较了氯喹和羟氯喹不同剂量的药物动力学和临床表现。鉴于羟氯喹比氯喹具有更好的安全性以及羟氯喹在细胞中高度聚集和长半衰期的药物动力学特性,最优化的方案是第一次使用高剂量羟氯喹让病人体内迅速获得足够浓度的药物,然后用低剂量维持疗效。他们推荐使用硫酸羟氯喹治疗新冠肺炎,第一天400 mg,一日口服2次;第二到第五天,200mg,一日口服2次。中国报道氯喹和羟氯喹治疗新冠肺炎的三篇文章被美国CDC最新的使用指南(Information for Clinicians on Therapeutic Options for COVID-19 Patients)引用。

 

法国临床试验

法国的病毒学家Didier Raoul教授组织完成了一项开放标签非随机临床试验,法国的研究用羟氯喹替代了中国《新型冠状病毒肺炎》指南推荐的磷酸氯喹。 研究人员用羟氯喹治疗了26名冠状病毒患者,其中包括6名接受了抗生素阿奇霉素治疗的患者。主要终点(Primary endpoint)是病毒的核酸第六天病毒清除率,次要终点(Secondary outcomes)是治疗期间的病毒清除率,临床症状的跟踪随访,包括体温呼吸率住院时间和死亡率,以及治疗副作用的发生情况。

2019316日,研究人员在International Journal of Antimicrobial Agents发表了他们的发现。 结果表明,接受羟氯喹(200mg一次,一天3次)和阿奇霉素(500mg第一天,后第2-4天,每天250mg)治疗的所有六名患者在第六天时病毒检测均呈阴性。用羟氯喹治疗的20病人中,有天后57.1%的新冠病毒呈阴性。 在由其他16名患者组成的对照组中,只有12.5%的病人病毒检测呈阴性(图2)。

法国团队的神奇之处是进行了药物组合实验,世界上第一次报道药物治疗可以让100%用药组病人体内的新冠病毒在短时间内转阴,这让羟氯喹在众多试验药物中脱颖而出,引起全世界关注。阿奇霉素作为抗生素,对羟氯喹的加成作用机制还不清楚,但至少可以使新冠肺炎合并细菌感染的病人获益。


 2,羟氯喹对新冠肺炎的治疗效果(引自Gautret et al.,2020

 

美国临床观察

319日,美国FDA批准羟氯喹和瑞德西韦作为治疗新冠肺炎的同情用药,供临床医生使用。美国暂时还没有临床试验的数据报道。322日,纽约William Grace医生接受福克斯新闻采访时透露,纽约医生已经将羟氯喹结合阿奇霉素治疗一些新冠肺炎重患者,观察到病人症状有明显好转,Lenox Hill 医院近100个用药病人中没有出现死亡病例。

美国CDC最新的诊疗指南没有推荐羟氯喹的使用剂量,但共享了美国一些临床医生目前的三种使用剂量:1)第一天400mg,一天口服两次,持续五天。2)第一天 400 mg,一天口服两次,然后接连四天200mg,一天口服两次。3)第一天600 mg,一天口服两次,然后第二至第五天每天400mg。

参照了中国磷酸氯喹单药方案,法国羟氯喹和阿奇霉素合用方案,以及韩国羟氯喹和硫酸锌合用方案,美国纽约Vladimir Zelenko医生在网络上分享了羟氯喹、阿奇霉素和硫酸锌组成的联合用药方案。 具体如下: 羟氯喹 200mg,一天两次,连续五天;阿奇霉素 500mg,一天一次,连续五天;硫酸锌220mg,一天一次,连续五天。Vladimir Zelenko医生的团队接诊了350位新冠肺炎病人,使用以上联合用药方案,零死亡,零住院,零气管插管。 此外,除了大约10%的暂时性恶心和腹泻患者外,没有发现任何明显的副作用。而且用药组病人没有纳入年轻及轻症患者,这个消息如果能够被其它机构重复,将会非常令人振奋。

诺华、MylanTeva三大制药公司已将将千万羟氯喹片剂捐赠给全美医院,相信不久会有更多临床数据报道。

 

羟氯喹的预防潜力

羟氯喹除了能够抑制新冠病毒复制,也能够阻断新冠病毒进入人体。基于此机理,羟氯喹用于预防易感人群(比如医护人员)感染新冠肺炎的临床试验在开展中。美国开展一项羟氯喹预防新冠的临床试验(NCT04308668),计划入组1500人,随机分入对照组合试验组,目的是研究羟氯喹是否可预防新冠。本研究计划纳入过去3天与新冠病人密切接触(一线医护或者和病人住同一屋),目前没有症状的人员。邮寄羟氯喹或者维生素到家门口(全美双盲试验)供受试者使用。200mg片剂,第一次口服 800 mg68小时后口服 600 mg,然后每天600mg一次,连续4天。

英国牛津大学启动了大规模新冠肺炎预防性临床试验(NCT04303507),计划入组1万人,旨在研究氯喹在新冠肺炎预防方面的能力。本研究计划纳入16岁以上未被确诊为新冠肺炎但具有感染风险的人员(受试者需在医疗机构或其他高暴露风险环境中工作,或者是可能暴露的相关参研医院的病人或亲属,或者其他高风险人群)。服用剂量为10mg/kg,然后每天150mg服用3个月。


结论与展望

目前全世界疫情蔓延,大有一发不可收的势头,196个国家受感染,很多流行病学专家预测新冠肺炎不会短期消失,可能持续2-3年。疫苗研发速度缓慢,老药新在疫情紧急的情况下被寄以厚望。多国多地的证据共同表明羟氯喹具有抑制病毒复制和抑制病毒诱导的宿主炎症反应,特别是小型临床试验和临床观察数据均显示羟氯喹能够改善病人症状。法国羟氯喹和阿奇霉素联合用药方案使100%用药组病人病毒转阴;美国医生羟氯喹、阿奇霉素、硫酸锌联合用药使病人零死亡、零住院、零插管,这些结果如果能够得到其它机构重复,将会非常令人振奋。羟氯喹能够阻断新冠病毒入侵人体,也提示羟氯喹具有预防感染新冠病毒的作用。因此,羟氯喹具有预防、治疗新冠肺炎轻重症的通吃潜力。新冠肺炎的发展包括三个阶段(图3):第一阶段轻度早期感染(Stage I-Early Infection);第二阶段中度肺部受损(Stage II–Pulmonary Involvement);第三阶段重症系统性高度炎症( Stage III– Systemic Hyperinflammation)。在分子机理上,羟氯喹可以阻断新冠病毒进入人体细胞,抑制病毒复制,抑制细胞因子风暴,世界各国多项临床试验正在开展,以验证羟氯喹在暴露前预防、暴露后预防、轻症治疗、中病人治疗、重症治疗中的作用。



3, 新冠肺炎发病阶段(引自Journal of Heart and Lung Transplantation

从制药的角度,大规模多中心双盲对照临床试验才是证明一个药是否安全的标准。法国的临床试验只招募了36人,充其量只相当于一个临床二期试验,而且不是随机对照,在制药历史上,临床二期有效而在临床三期失败的案例很多。尽管特朗普把羟氯喹当作改变游戏规则(Game Changer)的药物,美国NIH国家过敏和传染病研究所所长福西博士(Anthony Fauci)和FDA局长哈恩博士(Stephen Hahn)严守科学原则,均表示需要更多证据才能决定羟氯喹是否安全有效,也就是说目前从科学的角度还不足以说羟氯喹是人民的新希望。对新冠病毒致病机理的深入研究会给制药方案更多启示,我们期待更多数据证明有效安全的单药治疗方法和组合方法。

如果目前FDA批准的羟氯喹和瑞德西韦同情用药配合辅助疗法可以将新冠肺炎病亡率降到与流感相近水平(0.1%)或以下,正在验证中的羟氯喹预防用药可以有效保护暴露前和暴露后的医护人员,那么新冠肺炎对世界的负面影响和次生灾害就会被控制,普通老百姓对新冠肺炎的恐慌也会得到缓解,社会活动也可以得到一定程度的恢复。除了羟氯喹在众多试验用药中脱颖而出,其它药物也在研发,新的药物靶点也在验证中。通过各国科研和临床数据的快速分享,以及持续的药物研发和疫苗研发,相信人类最终可以控制新冠肺炎。

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